Een onderzoek heeft verklaard waarom sommige immuuntherapieën niet altijd presteren zoals verwacht. Het onderzoek zou beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg kunnen helpen bepalen welke kankerpatiënten het meeste baat zouden hebben bij geneesmiddelen die bekend staan als controlepuntblokkaderemmers.
Checkpoint-blokkaderemmers, een klasse geneesmiddelen tegen kanker, zijn veelbelovend bij de behandeling van sommige kankerpatiënten. Deze medicijnen verlichten de druk op de T-celreactie van het lichaam, waardoor immuuncellen in staat worden gesteld tumoren aan te vallen.
Sommige tumoren bevatten veel gemuteerde eiwitten en uit onderzoek is gebleken dat deze patiënten beter op deze medicijnen reageren. Wetenschappers denken dat dit komt omdat deze eiwitten meerdere doelwitten bieden die T-cellen kunnen aanvallen. Controlepuntblokkaderemmers slagen er echter niet in om minstens 50% van de individuen te behandelen bij wie de tumoren een significante mutatielast vertonen.
Een recente MIT-studie biedt een mogelijke reden waarom dit het geval zou kunnen zijn. In een onderzoek bij muizen ontdekten onderzoekers dat het beoordelen van de diversiteit aan mutaties binnen een tumor veel nauwkeurigere voorspellingen opleverde over de vraag of de behandeling effectief zou zijn dan het analyseren van het totale aantal mutaties in de tumor.
Deze informatie zou, indien bevestigd in klinische onderzoeken, medische professionals kunnen helpen bij het selecteren van patiënten die gunstig zullen reageren op controlepuntblokkaderemmers.
Immuuncontrolemedicijnen zijn weliswaar zeer effectief onder de juiste omstandigheden, maar zijn niet nuttig voor alle kankerpatiënten. Volgens de onderzoekers toont deze ontdekking “duidelijk de rol aan van genetische heterogeniteit bij kanker bij het bepalen van de effectiviteit van deze behandelingen.”
Een klein deel van de tumoren bij alle soorten kanker heeft een zogenaamde hoge tumormutatielast (TMB); Dit betekent dat elk van hun cellen een zeer hoog aantal mutaties heeft. Sommige van deze tumoren vertonen afwijkingen in het DNA-reparatieproces, meestal in het DNA-mismatch-reparatiemechanisme.
Men denkt dat deze tumoren aantrekkelijke kandidaten zijn voor behandeling met immunotherapie, omdat ze een groot aantal veranderde eiwitten hebben en een groot aantal potentiële doelwitten bieden die T-cellen kunnen aanvallen. Pembrolizumab, een controlepuntblokkaderemmer die T-cellen activeert door het PD-1-eiwit te remmen, heeft de afgelopen jaren goedkeuring van de FDA gekregen om verschillende tumortypen met hoge TMB te behandelen.
Uit verder onderzoek van individuen die deze behandeling kregen, bleek echter dat ondanks dat hun tumoren een hoge mutatielast hadden, meer dan de helft niet effectief reageerde of slechts korte reacties vertoonde. Het MIT-team probeerde te begrijpen waarom sommige patiënten effectiever reageren dan andere door muismodellen te maken die sterk lijken op de ontwikkeling van tumoren met een hoog TMB-gehalte.
Deze muismodellen dragen mutaties in genen die de groei van darm- en longkanker bevorderen, evenals een mutatie die het herstelsysteem voor DNA-mismatches uitschakelt wanneer deze tumoren zich vormen. Tumoren ontwikkelen daardoor veel meer mutaties. De onderzoekers waren verrast toen ze hoorden dat geen van de muizen positief reageerde op het controlepuntblokkaderemmer dat ze kregen.
“We ontdekten dat we het DNA-reparatieproces zeer effectief hebben uitgeschakeld, wat tot veel mutaties heeft geleid. De tumoren zagen er hetzelfde uit als kwaadaardige tumoren bij mensen, maar de infiltratie van T-cellen nam niet toe en ze reageerden niet op immunotherapie, merkt Peter Westcott op, een assistent-professor aan het Cold Spring Harbor Laboratory.
Wetenschappers ontdekten dat de reden voor dit gebrek aan respons een kenmerk is zoals intratumorale heterogeniteit. Hieruit blijkt dat hoewel tumoren een verscheidenheid aan mutaties hebben, de meeste andere cellen doorgaans niet dezelfde veranderingen vertonen als tumorcellen. Daarom is elke kankermutatie ‘subklonaal’ of komt tot expressie in een klein aantal cellen.
Onderzoekers hebben onderzocht wat er in andere onderzoeken gebeurt als de heterogeniteit van longtumoren bij muizen wordt gevarieerd. Er is ontdekt dat checkpointblokkaderemmers zeer effectief zijn bij tumoren met klonale mutaties. Door tumorcellen met verschillende mutaties te combineren, ontdekten wetenschappers dat de behandeling minder effectief werd naarmate de heterogeniteit toenam.
Volgens Westcott suggereert dit dat intratumorale heterogeniteit feitelijk de immuunrespons verwart, en dat sterke immuuncheckpoint-blokkadereacties eigenlijk alleen worden waargenomen in gevallen van klonale tumoren.
Volgens de onderzoekers lijken de T-cellen niet voldoende specifieke kwaadaardige eiwitten of antigenen tegen te komen om geactiveerd te worden. Toen de onderzoekers tumoren in muizen implanteerden met subklonale hoeveelheden eiwitten die doorgaans een sterke immuunrespons veroorzaken, slaagden de T-cellen er niet in sterk genoeg te worden om de tumor aan te vallen.
Volgens Westcott verdwijnen tumorcellen volledig als ze een laag klonaalpercentage hebben en kan het immuunsysteem ze niet detecteren. “Anders zou je deze sterk immunogene tumorcellen kunnen krijgen die tot een diepgaande T-celreactie zouden moeten leiden”, zegt hij. “T-cellen zijn niet voldoende voorbereid en kunnen niet het vermogen ontwikkelen om tumorcellen te doden, omdat er niet genoeg antigeen is dat ze herkennen.”
Om te bepalen of deze bevindingen van toepassing zouden zijn op echte patiënten, onderzochten onderzoekers gegevens uit twee kleine klinische onderzoeken met patiënten die een therapie met checkpointblokkaderemmers kregen voor colorectale kanker of maagkanker. Na analyse van de uitlijning van de tumoren van de patiënten ontdekten ze dat patiënten bij wie de tumoren homogener waren, beter op de behandeling reageerden.
Volgens Cortes-Ciriano “wordt ons begrip van kanker voortdurend verbeterd, wat betere patiëntresultaten betekent.” “Dankzij baanbrekend onderzoek en klinische onderzoeken zijn de overlevingskansen na een diagnose van kanker de afgelopen twintig jaar aanzienlijk toegenomen. Wij erkennen dat de kanker van elke patiënt uniek is en een gepersonaliseerde strategie vereist. Nieuwe onderzoeken die ons helpen begrijpen waarom sommige kankerbehandelingen effectief zijn voor sommige individuen, maar niet voor iedereen, zouden in de gepersonaliseerde geneeskunde moeten worden overwogen.
De onderzoekers zeggen dat de resultaten ook de mogelijkheid vergroten dat het behandelen van patiënten met medicijnen die het herstelproces van DNA-mismatch blokkeren om het aantal mutaties te vergroten waarop T-cellen zich kunnen richten, mogelijk niet gunstig en mogelijk schadelijk is. Er lopen klinische onderzoeken voor een van deze geneesmiddelen.
Als je een bestaande kanker probeert te vervangen die al een groot aantal kankercellen in het hoofdgebied heeft en waar andere zich mogelijk door het lichaam hebben verspreid, produceer je een zeer heterogene verzameling kankergenomen. En wat we laten zien is dat er vrijwel geen reactie is op immuuncheckpoint-therapie in de aanwezigheid van deze significante intratumorale heterogeniteit.
Bron: MIT News
📩 15/09/2023 10:14